2.1. 비등점 데이터

QSPR모델링을 진행하기 앞서 모델의 훈련과 검증을 위한 데이터 수집 과정을 진행한다. 본 모델에서는 무료로 접근할 수 있는 EPI Suite에서 제공한 SRC's PHYSPROP database⁵와 고에너지 물질과 같은 특수 기능화합물에 대한 ICT database,⁶ DIPPR database⁷를 통한 데이터 수집을 진행하였다. 비등점의 측정 실험 방법에 대해서는 특별히 제한을 두지 않았으나 동일 화합물질에 대해 반복된 실험이 존재하는 경우에는 표준오차가 10%이상인 데이터는 제거해주며 그 이하의 오차 값을 지닐 경우에는 정중값(median)값을 사용하여 빈도가 높은 값에 가중치를 주어 수집했다. 특히 본 모델에서는 순수한 단일화합 물질 데이터를 사용한 모델 개발을 목적으로 하였기 때문에, 2가지 이상의 구성요소가 포함된 혼합물이나 잘 알려진 염, 화학적 특이성을 보일 수 있는 금속물질, 고분자복합체 등을 제외시키는 데이터 정제 과정을 진행하였다. 즉 수집한 데이터는 일반적인 유기화합물인 탄소(C), 수소(H), 산소(O), 질소(N), 황(S), 인(P)으로 구성된 화합물과 할로겐 화합물(F(불소), Cl(염소), Br(브롬), I(요드)을 포함하는 화합물)로 구성된다. 따라서 수집한 9천여개의 화합물 데이터 중 위와 같은 거르기 작업을 통하여 5923개의 데이터를 통해 모델을 생성, 검증하였다. 수집한 데이터는 통계적 모델링을 위하여 실험값의 분포가 정규분포와 유사하거나 대칭적인 구조를 나타낼 수 있어야 한다. 본 연구에서 수집된 데이터는 섭씨(°C) 단위이며 수집한 데이터의 분포는 Fig. 2와 같이 정규분포와 유사하다고 판단하여 별도의 단위 변환 없이 예측을 위한 모델링에 사용하였다.

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Fig. 2.

Distribution of collected boiling point data after splitting into training set and test set.

2.2. 분자 표현자(Molecular Descriptor) 계산

본 연구에서는 수집한 데이터에 입력한 이차원 평면구조에서 구조적, 정정기적, 기하학적, 물리화학적, 위상학적 표현자 등으로 구성되는 이차원적 분자 표현자를 계산하여 분자의 특징을 수치로 나타내었으며 이러한 표현자들의 값을 통해 화합물이 구별되게 된다. 본 모델에서 사용된 이차원 분자 표현자의 경우 PreADMET⁸에서 계산되었으며, 일부 훈련데이터에서 계산할 수 없는 표현자들을 제거해 주어 이후 통계학적 계산이 용이하도록 하였다. 그러나 예외로 다수의 화합물의 물성과 높은 상관관계를 지닐 것으로 예측되는 극성 편극도를 나타내는 표현자나 수소결합을 나타내는 표현자 등의 표현자가 10 개 내외의 화합물질에서 계산이 되지 않는 경우, 해당 화합물질의 구조적 특이성을 고려하여 표현자가 아닌 화합물 자체를 제거 하였다.

2.3. 훈련 셋(training set)과 시험 셋(test set)의 분류

모델의 검증을 위한 추가 데이터 수집이 어렵기 때문에 수집한 5923개의 화합물 중 무작위로 선택한 약 50%, 즉 2962개의 데이터를 훈련 셋(training set)으로, 나머지 2961개의 데이터를 외부 검증 셋(external validation set)으로 분류하였다. QSPR 예측 모델은 훈련 셋 사이에서만 훈련되며 외부검증 셋은 최종으로 결정된 모델의 검증에만 사용된다. 훈련 셋으로 분류된 분자의 경우 데이터 예측에서 불필요한 시간 소모를 줄이기 위하여 표현자의 우선 여과 작업을 진행한다. 모든 훈련 셋에서 각 표현자의 분산이 0.01이하면 표현자가 해당 물성 값의 구분에 대한 변별력을 갖지 못한다고 판단하여 해당 표현자를 제거하며 물성과 표현자의 1:1 상관관계가 0.01 이하인 경우 모델을 생성할 때에는 다른 표현자와의 조합으로도 큰 영향을 주지 않을 것으로 판단하여 해당 표현자를 제거한다. 또한 표현자간의 상관관계가 0.9 이상이면 상호간에 의미의 중복이 발생될 수 있으므로 두 표현자 중 덜 의미있거나 해석이 용이하지 않다고 판단 되는 쪽을 제거한다.

2.4. 적합한 표현자의 선택 및 모델 생성

우선 여과(pre-filtering)된 210개의 표현자 중에서 실제 모델에 사용되는 표현자를 선택하는 방법은 다음과 같다. 부트스트랩 선택 방법을 사용하여 무작위로 실제 훈련데이터와 내부 검증 데이터를 만들고 실제 훈련 데이터에서 전진선택(forward feature selection) 기법을 통하여 실제 모델에 사용될 표현자를 선별한다. 이 때 기준이 되는 값은 해당하는 기계학습법(machine learning)의 내부 검증 성능 값이며 적당한 표현자의 수에서 최적의 성능을 나타낼 때까지 반복된다. 내부 검증 방법으로 사용된 방법은 부트스트랩 선택방법으로서, 이는 전체 훈련 셋에서 무작위로 데이터를 추출하는 것을 반복하는 방법인데, 매 회 추출된 실제 훈련 셋 내에서 모델의 성능을 향상시키는 표현자를 순차적으로 추가해서 선택하는 전진선택 방법과 기계학습법을 진행한 부트스트랩 내부 검증 결과를 확인하는 것을 병행하여 표현자의 선택과 최적화 과정을 진행한다. 선택되는 표현자의 수가 증가하면 대부분 모델의 성능은 개선되나 모델의 예측에서 과-적합(overfitting)이 가능하므로 실제 훈련 데이터 셋의 10%를 넘지 않는 한도에서 표현자의 수를 결정하며 그 기준은 부트스트랩 선택 방법을 사용하여 내부검증 된 데이터의 RMSE (root mean square error) 값으로 한다. n개의 화합물이 있고 모델에 의해 계산된 예측 값(y_pred)이 존재할 때, RMSE의 결정 식은 다음과 같다.

다중 선형 회귀식(multiple linear regression, MLR)의 경우 사용된 표현자들 사이에 강한 상관관계가 나타나는 다중 공선성 문제를 방지하도록 모델에 선택된 표현자 사이의 VIF(variance inflation factor)값을 계산한다. 다중 공선성이 발생하는 경우 표현자의 VIF값은 커지며 10이상인 경우 사용하지 않는 것이 좋은 것으로 알려져 있다.

비선형 모델인 서포트 벡터 머신(support vector machine, SVM)의 경우 RBF(radial basis function) 커널을 사용하여 회귀식을 생성하였으며, 표현자의 선택 외에 gamma, C, nu, epsilon값을 통하여 최적화를 진행하였다. C는 값의 오류에 대한 페널티 인자로, C값이 클수록 더 오류에 민감하게 반응하며 100을 초과하는 경우 과-적합 될 수 이으므로 1이상 100이하인 값에서 최적화를 진행하였다. Gamma는 초-평면을 결정하는 환경, 즉 벡터의 양을 결정하며 너무 적은 값에서는 예측률이 떨어지고 너무 높은 값에서는 모델링의 효율을 감소시키면서 과-적합을 발생 시킨다. nu값은 훈련의 오류와 관련된 값으로, nu값이 크면 모델의 예외가 발생할 확률이 커진다. 일반적으로 gamma와 nu값의 최적화 이후에 epsilon 값의 최적화를 진행한다. 일반적으로 epsilon 값은 기본으로 설정된 0.001에서 변화시키지 않지만 큰 epsilon 값을 사용하여 계산 시간을 줄이고 다른 파라미터 값들을 최적화 할 경우 또는 훨씬 작은 값의 epsilon 값을 사용하여 더 세밀한 인식률을 사용해야 할 때 변경해 줄 수 있다. 본 모델에서는 epsilon 값을 0.001로 고정하고 C, gamma, nu 값을 순차적으로 변경하여 최적화 된 서포트 벡터 머신의 인자 값을 설정하고자 하였으며, 최적의 매개변수값에 대해 C = 100, gamma = 0.01, 그리고 nu = 0.5로 결정할 수 있었다.

표현자를 증가시키며 최적화된 각 기계학습 모델과 결과를 누적하고, 계산된 각 모델 중 두 가지 이상을 조합한 모델을 통하여 각 모델에서 발생하는 오차를 감소시키는 조합모델(consensus model)을 생성하여 상호 비교하면서 최종 모델을 결정하였다. 전체적인 통계기법에 기반한 표현자의 선택 및 모델의 도출은 RapidMiner⁹를 통해 수행되었다.

2.5. 적용구역

훈련 셋에서 사용된 구조 데이터 중 모델에서 사용된 표현자들을 통하여 모델에서 설명할 수 있는 분자에 대해 유사도를 평가한다. Tropsha¹⁰ 등이 제안한 k-NN 기반의 적용 가능한 범위를 통해 화학물질간의 거리를 유클리드 거리로 유사도를 계산 하였으며 훈련 셋에서 계산된 거리의 평균(avg(D))와 표준편차(σ) 값을 통해 다음 수식에 따라 한계 값을 설정하였다.

D_threshold = avg D( )+Zσ

Z는 경험적으로 계산에 따라 얻는 값으로 본 연구에서는 0.5로 고정하였다. 외부 검정 데이터의 경우 훈련 셋에서 설정한 적용 가능한 범위에 포함되는 물질에 한해 신뢰할 수 있는 결과로 정의하고 성능을 평가하였다. 조합모델을 사용한 경우 각 해당하는 모델에 따른 적용범위에 따라 예측하며 중첩되는 범위에서 조합모델을 적용하였다.

3 .1. 학습 방법에 따른 모델 및 조합모델

본 연구에서 사용된 2가지 학습방법인 MLR 기법 및 SVM 기법에 대해 전진선택(forward selection) 기법을 이용하여 선택되는 분자표현자의 개수를 증가시키며 이들에 대한 부트스트랩 기법에서 내부검증데이터의 RMSE_boot 값이 최소가 되는 지점의 모델을 최적 모델로 선택하고자 하였다. 이러한 훈련에 의한 결과로 도출된 MLR 및 SVM 모델의 성능결과를 Table 1에 나타내었다. MLR 모델은 14종 및 17종의 표현자가, 그리고 SVM 모델은 10종의 표현자 및 최적화된 커널에 의한 10종의 표현자가 포함되었을 때 최적의 성능을 나타내는 것을 확인할 수 있었으며, 각 모델에 대해 R²_ext 값이 MLR 모델의 경우 0.875~0.883, SVM 모델의 경우 0.831~0.871의 범위를 보이는 것을 확인할 수 있었다.

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Table1.

Statistical performance of MLR, SVM and consensus results QSPR prediction models in this study.

^aroot mean square error, ^bmean absolute error.

MLR 및 SVM 모델 중에서 예측결과를 혼합하여 평균 처리한 조합모델을 생성하여 기존의 모델들과 동일하게 훈련데이터, 부스트래핑 방법, 외부테스트 데이터에 대한 성능결과도 함께 비교하였다. 결과적으로 복합모델들의 경우 MLR 또는 SVM개별 모델들에 비해 전체적인 예측성능이 더 향상된 것을 볼 수 있었으며, 조합모델 중에서 표현자 14종을 포함하는 MLR모델과 표현자 10종을 포함하는 최적화된 SVM 모델을 혼합한 조합모델의 내부검증 및 외부테스트 데이터의 예측결과도 가장 우수한 것을 볼 수 있었다. 또한 모델의 표현자가 우연하게 적합하였을 가능성을 검증하기 위하여 Y-scrambling 과정을 수행하였고 이 성능평가의 평균결과를 Table 1에 같이 나타내었다. 여기서 Y-scrambling이 수행된 모델들의 결과는 기존 MLR 및 SVM의 결과와 비교하여 볼 때 MLR의 경우 R²_boot=0.005의 값을, SVM의 경우 R²_boot=0.001의 매우 큰 차이를 보이는 것을 확인할 수 있었으며, 이에 본 연구에서 개발된 모델들이 우연적으로 생성된 관계가 아님을 확인할 수 있었다. 종합적으로 개발된 조합모델을 이용하여 훈련데이터와 외부테스트 데이터에 대해 그 실험값과 예측값을 Fig. 3에 비교하였으며 매우 우수한 상관관계를 보이고 있음을 확인할 수 있었다.

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Fig. 3.

Correlation plot of experimental versus predicted values of boiling point for consensus model.

3.2. QSAR 모델 분석

MLR 모델은 원리적으로 각 분자 표현자들의 선형적인 합으로 표현되기에 타 학습기법인 SVM, ANN 기법에 비해 선택된 표현자들의 분석을 통해 그 분석이 용이한 면이 있다. 이에 본 연구에서 개발된 MLR 모델의 14개의 선택된 표현자를 분석하여 분석하고자 하였으며, 이를 Table 2에 나타내었다. Table 2에 나타난 회귀계수(t-ratio) 중에서 가장 큰 표현자는 Polarizability_Miller이며 이 외에 Fraction_of_2D_VSA_HBond_all, No_single_bonds, Total_structure_connectivity_index의 순으로 그 기여도가 큰 것을 확인할 수 있었다. 가장 큰 역할을 하는 Polarizability_Miller 표현자는 Miller 기법에 의해 도출된 원자 분극성의 합을 의미하며, 분자간 비공유 결합에서의 분극성이 주요한 역할을 하는 것을 확인할 수 있다. 두 번째로 큰 영향을 미치는 요소인 Fraction_of_2D_VSA_Hbond_all은 van der Vaals(VDW) 표면에서의 수소결합에 대한 표면적 비율을 의미하는 것으로서 한 분자에 대해 수소결합이 가능한 표면분율이 높을 수록 분자간 인력이 증대되어 비등점이 증대될 수 있는 예상과 일치한다. 또한 No_single_bonds 및 Total_structure_connectivity_index는 분자의 유연성(flexibiligy) 및 가지화(branching)와 관련되며 음의 회귀계수를 가지는 것과 같이 고려할때 선형의 유연성이 적은 분자형태일수록 분자간 인력이 증대되고 이에 따라 비등점이 증대될 수 있음을 예상할 수 있다. 따라서 MLR 모델에 의한 분석결과를 볼 때, 화학분자에 대한 비등점을 결정하는 요소로서 대해 분자의 분극성, 수소결합 가능 면적비율, 그리고 분자구조의 유연성 및 가지화 등이 가장 큰 역할을 하는 것을 확인할 수 있었다.

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Table2.

Selected descriptors and its coefficients, t-ratio, and VIF in the best MLR model for boiling point prediction.

^avalence inflation factor

3.3. 적용 범위

개발된 모델들은 사용된 훈련데이터에 의해 학습되었기에 새로운 물질의 예측 시에는 사용된 훈련데이터와의 유사성이 보장되어야만 신뢰성 있는 예측결과를 부여할 수 있다. 모델의 예측신뢰성을 표현하기 위해 훈련데이터의 분자 표현자를 기반으로 나타낸 kNN기법을 이용하여 분자유사성으로 설정하고자 하였다. 이러한 설정된 적용범위를 적용한 결과를 Fig. 4에 나타내었다. 여기서 적용범위를 벗어난 화합물들의 구조를 확인한 결과 Fig. 4의 아래에 나타낸 바와 같이 다중 인산기 및 다중 질산기가 포함되어 있거나 디페닐메탄이민 계열이 포함되고 있음을 확인할 수 있었다. 이러한 경우는 비등점을 예측하는데 있어서 이러한 다중 음이온기 또는 방향족 메탄이민기 계열의 특성을 표현할 수 있는 표현자를 모델에 사용하지 못하였거나 선택된 표현자들로 설명되어지는 메커니즘과 상이한 특이성을 보일 수 있다는 점을 예상할 수 있고, 추후 예측모델의 적용범위를 고려할 때, 이러한 다중 음이온기 혹은 방향족 메탄이민기 계열의 분자들은 예측 시 제외되는 것이 타당하다고 예상된다.

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Fig. 4.

Plots of standard residuals versus distance between external test set compounds using (a) 14-variable MLR and (b) 10-variable SVM model. Three representative outlied comcounds are shown below as (1), (2), and (3).